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上一篇我们看清楚了 Tarceva 与 EGFR 的关键相互作用N1–Met769 氢键和N3–Water–Thr766。但在药物早期优化中仅仅知道“这里有一根氢键”还不够。实际的问题是这个配体和结合口袋的空间匹配到底怎么样哪些位置已经塞得很满哪些位置其实还存在没有利用的空间如果能够找到这些未充分占据的区域我们就可能进一步增加取代基从而提出新的分子优化方案。这一篇继续使用EGFR–Tarceva1M17利用 MOE 的Surface 功能观察结合口袋。1. 为什么需要看 Surface在三维结构中直接观察蛋白残基时我们看到的是很多原子和化学键。但药物设计真正关心的往往是另一件事这些原子共同围出了一个什么样的空间MOE 官方教程将Surfaces and Maps用于确定 active site 的边界寻找结合热点判断 ligand fit寻找配体可以进一步 modification / growth 的区域。所以Surface 的核心价值可以简单理解为把“蛋白原子”变成“口袋空间”。2. 先生成 EGFR 的 Receptor Surface在 MOE 右侧选择Surface → Receptor即可生成当前结合口袋的molecular surface。默认情况下表面按照原子类型着色C灰色N蓝色O红色S黄色此外官方教程中青色区域表示 lone pair 的位置白色区域表示可能提供极性氢参与成键的位置。3. 调整显示让配体真正“露出来”生成 Surface 后如果同时显示大量 ribbon 和蛋白原子画面会比较杂乱。我们可以在 System Manager 中隐藏 receptor ribbons将 ligand 设置为醒目的颜色旋转结构从不同方向观察配体在口袋中的位置。这一步看似只是调整显示但在实际 SBDD 中非常重要。因为很多空间关系只有旋转视角以后才能更好的看清。4. Receptor Surface 能告诉我们什么首先可以看最直观的问题Tarceva 被 EGFR 口袋包裹到什么程度如果某一部分配体紧贴口袋边界那么这个位置再增加较大的取代基就可能产生空间冲突。反过来如果配体某个方向外面仍有明显空间则说明这里可能存在进一步 growth 的机会。但普通 Molecular Surface 更像是在告诉我们“口袋长什么样。”如果想更加直接判断配体与口袋之间到底有没有接触还需要进一步使用 Interaction Surface。5. Interaction Surface真正看配体与口袋的空间匹配选择Surface → Interaction (VDW)生成 VDW Interaction Surface。为了方便观察可以通过 System Manager 打开 Surface 设置提高表面透明度然后旋转结构。6. Interaction Surface 应该怎么看官方教程给出了非常直观的判断方式配体原子距离 Surface 很远说明No / Little Contact也就是这个位置和蛋白接触较少附近可能仍有未利用空间。配体原子刚好接触 Surface说明Favorable Contact表示当前空间匹配比较理想。配体原子明显穿入 Surface说明Steric Repulsion / Clash也就是配体和蛋白挤在了一起。因此我们真正希望看到的不是“配体越贴蛋白越好”而是该接触的位置形成合理接触同时避免明显的空间穿透。7. 回到 Tarceva哪些地方已经填得很好在官方 1M17 案例中Interaction Surface 给出了非常清楚的信息。喹唑啉环 Quinazoline core 和 炔基acetylene这些区域的原子与 Interaction Surface 接触说明它们与当前口袋具有较好的空间匹配。结合上一篇内容我们会发现喹唑啉环 quinazoline core 不仅承担关键 Hinge Binding在空间上也具有较好的 fit。这进一步说明它是当前 Tarceva 结合模式中的重要核心。Polyether chainsPolyether chains 也会接触 Interaction Surface但官方教程特别指出口袋两侧之间仍然存在额外空间。这意味着附近可能还存在进一步进行结构优化的机会。苯环官方案例中还可以观察到苯环 并没有接触 Interaction Surface。也就是说这一部分并没有充分利用周围的蛋白空间。8. 这对药物设计意味着什么到这里我们真正进入了寻找设计机会。上一篇 Ligand Interactions 告诉我们哪些相互作用值得保留这一篇 Interaction Surface 则进一步告诉我们哪里还有空间可以利用这两类信息必须结合起来看。一个位置即使存在空间也不意味着一定要加基团但如果这个位置同时没有破坏关键结合、又存在可以利用的空间就值得进入下一轮设计。这也是 SBDD 相比单纯查看二维 SAR 更直接的地方设计不再只是“这里换个基团试试”而是开始有明确的三维结构依据。9. 本篇小结这一篇我们利用Receptor Surface——Interaction (VDW) Surface——Steric Fit Analysis观察了 Tarceva 在 EGFR 口袋中的空间匹配。我们已经知道哪里已经形成良好接触哪里没有充分接触哪里仍然存在额外空间。但新的问题随之出现有空间并不代表什么基团都能往里面放。这个区域究竟更喜欢疏水基团、氢键供体还是氢键受体下一篇我们将继续分析这个问题MOE基于结构的药物设计六Electrostatic Maps——如何找到结合口袋中的潜在优化热点 MOE基于结构的药物设计（五）：Molecular Surface——如何判断配体是否填满了结合口袋？
上一篇我们看清楚了 Tarceva 与 EGFR 的关键相互作用N1–Met769 氢键和N3–Water–Thr766。但在药物早期优化中仅仅知道“这里有一根氢键”还不够。实际的问题是这个配体和结合口袋的空间匹配到底怎么样哪些位置已经塞得很满哪些位置其实还存在没有利用的空间如果能够找到这些未充分占据的区域我们就可能进一步增加取代基从而提出新的分子优化方案。这一篇继续使用EGFR–Tarceva1M17利用 MOE 的Surface 功能观察结合口袋。1. 为什么需要看 Surface在三维结构中直接观察蛋白残基时我们看到的是很多原子和化学键。但药物设计真正关心的往往是另一件事这些原子共同围出了一个什么样的空间MOE 官方教程将Surfaces and Maps用于确定 active site 的边界寻找结合热点判断 ligand fit寻找配体可以进一步 modification / growth 的区域。所以Surface 的核心价值可以简单理解为把“蛋白原子”变成“口袋空间”。2. 先生成 EGFR 的 Receptor Surface在 MOE 右侧选择Surface → Receptor即可生成当前结合口袋的molecular surface。默认情况下表面按照原子类型着色C灰色N蓝色O红色S黄色此外官方教程中青色区域表示 lone pair 的位置白色区域表示可能提供极性氢参与成键的位置。3. 调整显示让配体真正“露出来”生成 Surface 后如果同时显示大量 ribbon 和蛋白原子画面会比较杂乱。我们可以在 System Manager 中隐藏 receptor ribbons将 ligand 设置为醒目的颜色旋转结构从不同方向观察配体在口袋中的位置。这一步看似只是调整显示但在实际 SBDD 中非常重要。因为很多空间关系只有旋转视角以后才能更好的看清。4. Receptor Surface 能告诉我们什么首先可以看最直观的问题Tarceva 被 EGFR 口袋包裹到什么程度如果某一部分配体紧贴口袋边界那么这个位置再增加较大的取代基就可能产生空间冲突。反过来如果配体某个方向外面仍有明显空间则说明这里可能存在进一步 growth 的机会。但普通 Molecular Surface 更像是在告诉我们“口袋长什么样。”如果想更加直接判断配体与口袋之间到底有没有接触还需要进一步使用 Interaction Surface。5. Interaction Surface真正看配体与口袋的空间匹配选择Surface → Interaction (VDW)生成 VDW Interaction Surface。为了方便观察可以通过 System Manager 打开 Surface 设置提高表面透明度然后旋转结构。6. Interaction Surface 应该怎么看官方教程给出了非常直观的判断方式配体原子距离 Surface 很远说明No / Little Contact也就是这个位置和蛋白接触较少附近可能仍有未利用空间。配体原子刚好接触 Surface说明Favorable Contact表示当前空间匹配比较理想。配体原子明显穿入 Surface说明Steric Repulsion / Clash也就是配体和蛋白挤在了一起。因此我们真正希望看到的不是“配体越贴蛋白越好”而是该接触的位置形成合理接触同时避免明显的空间穿透。7. 回到 Tarceva哪些地方已经填得很好在官方 1M17 案例中Interaction Surface 给出了非常清楚的信息。喹唑啉环 Quinazoline core 和 炔基acetylene这些区域的原子与 Interaction Surface 接触说明它们与当前口袋具有较好的空间匹配。结合上一篇内容我们会发现喹唑啉环 quinazoline core 不仅承担关键 Hinge Binding在空间上也具有较好的 fit。这进一步说明它是当前 Tarceva 结合模式中的重要核心。Polyether chainsPolyether chains 也会接触 Interaction Surface但官方教程特别指出口袋两侧之间仍然存在额外空间。这意味着附近可能还存在进一步进行结构优化的机会。苯环官方案例中还可以观察到苯环 并没有接触 Interaction Surface。也就是说这一部分并没有充分利用周围的蛋白空间。8. 这对药物设计意味着什么到这里我们真正进入了寻找设计机会。上一篇 Ligand Interactions 告诉我们哪些相互作用值得保留这一篇 Interaction Surface 则进一步告诉我们哪里还有空间可以利用这两类信息必须结合起来看。一个位置即使存在空间也不意味着一定要加基团但如果这个位置同时没有破坏关键结合、又存在可以利用的空间就值得进入下一轮设计。这也是 SBDD 相比单纯查看二维 SAR 更直接的地方设计不再只是“这里换个基团试试”而是开始有明确的三维结构依据。9. 本篇小结这一篇我们利用Receptor Surface——Interaction (VDW) Surface——Steric Fit Analysis观察了 Tarceva 在 EGFR 口袋中的空间匹配。我们已经知道哪里已经形成良好接触哪里没有充分接触哪里仍然存在额外空间。但新的问题随之出现有空间并不代表什么基团都能往里面放。这个区域究竟更喜欢疏水基团、氢键供体还是氢键受体下一篇我们将继续分析这个问题MOE基于结构的药物设计六Electrostatic Maps——如何找到结合口袋中的潜在优化热点