整合素alpha4ITGA4又称为CD49D作为整合素家族的关键亚基通过形成功能性异二聚体α4β1VLA-4和α4β7在免疫细胞的运输、黏附和迁移中发挥作用。在活化的内皮细胞上整合素VLA-4触发大多数VLA-4阳性白细胞系的同型聚集。也可能参与与靶细胞的细胞溶解性T细胞相互作用。ITGA4在多种自身免疫性疾病如多发性硬化、炎症性肠病的病理过程中发挥核心作用因此成为治疗干预的重要靶点。ITGA4的表达分布ITGA4主要表达在巨核细胞红细胞T细胞干细胞NK细胞中。在T细胞中CD49D主要在CD4和CD8T细胞中表达与健康对照者相比CLL患者的CD4和CD8T细胞中CD49D的表达显著升高。数据来源 uniprot数据来源 Wang M, et al. Br J Haematol. 2025ITGA4的结构ITGA4是一种单次跨膜I型膜蛋白由1032个氨基酸组成主要由信号肽胞外域跨膜区和胞内域构成。前体加工ITGA4最初合成的是前体蛋白经过蛋白酶水解切割后形成通过二硫键连接的重链和轻链最终成熟为功能性亚基。胞外域β-螺旋结构域包含多个FG-GAP重复序列这些序列折叠成七叶β-螺旋桨结构。这是配体结合的主要区域负责识别并结合细胞外基质如纤连蛋白的CS-1片段或内皮细胞上的黏附分子如VCAM-1、MAdCAM-1。跨膜域单次跨膜α螺旋不仅起锚定作用还参与亚基间的相互作用。胞质尾区相对较短但包含关键的保守结构域。其中含有与胞内接头蛋白如Paxillin、Kindlin-3和Talin结合的位点。该区域的磷酸化修饰如Ser1027可以精细调节蛋白的结合能力从而调控信号转导。ITGA4与β1亚基CD29通过非共价键结合形成的异二聚体因此也被称为α4β1整合素VLA-4。ITGA4与β7亚基结合形成的异二聚体α4β7。整合素VLA-4和α4β7是纤维连接蛋白的受体识别纤维连接蛋白选择性剪接的CS-1和CS-5区域内的一个或多个结构域。也是VCAM1的受体整合素α-4/ β-1识别VCAM1中的Q-I-D-S序列。整合素α-4/ β-7也是MADCAM1的受体识别MADCAM1中的L-D-T序列。数据来源protterITGA4的信号通路和调控ITGA4本身并不具有酶活性它通过形成异二聚体通常与β1或β7亚基配对执行独特的双向信号转导功能将细胞外环境与细胞内骨架动态联系起来。“由内而外”信号传导趋化因子或抗原刺激通过G蛋白偶联受体或其他免疫受体激活细胞内的小GTPase Rap1。活化的Rap1招募Talin和Kindlin等接头蛋白。Talin与ITGA4-β亚基的胞质尾结合导致整合素胞外域从弯曲的低亲和力构象转变为伸展的高亲和力构象。这使得白细胞在流动的血液中能够迅速结合血管内皮上表达的配体如VCAM-1介导白细胞的滚动、牢固黏附和外渗。“由外向内”信号传导整合素α4β1与VCAM-1相互作用时信号传导就会发生。这种结合激活粘着斑激酶FAK和 Src家族激酶形成信号复合物启动多个下游级联反应。PI3K/AKT通路有助于细胞骨架重组促进细胞迁移MAPK/ERK通路通过保护白细胞免于凋亡来促进细胞存活Rho GTPase途径调节片状伪足和丝状伪足的形成这两者都支持细胞迁移。数据来源 De Matos MD, et al.Front Pharmacol. 2026ITGA4的靶向治疗Natalizumab是一种靶向CD49D的单克隆抗体已于2004年批准上市克罗恩病复发-缓解型多发性硬化多发性硬化症等疾病。Abrilumab是一种阻断α4β7整合素的单克隆抗体由Amgen开发。在一项针对中重度UC患者的2b期临床研究中相比于安慰机组的4%Abrilumab治疗组的患者中低剂量和高剂量分别获得了13%和12%的临床缓解达到了试验的主要终点。此外与安慰剂相比这些剂量的临床反应和粘膜愈合率显著更高。Etrolizumab是一种靶向α4β7、肠道选择性的单克隆抗体目前在全球开展Ⅲ期临床试验用于炎症性肠病IBD治疗。Vedolizumab是日本武田Takeda开发的一款单克隆抗体该药已获FDA、EMA、NMPA等全球主要监管机构批准用于治疗溃疡性结肠炎UC与克罗恩病CD。它优先结合表达于T淋巴细胞上的α4β7整合素异二聚体并阻止其与肠道内皮细胞上的粘膜血管地址素细胞粘附分子1MAdCAM-1的相互作用。通过阻断α4β7整合素vedolizumab抑制了多种不同免疫细胞向肠道的迁移特别是T淋巴细胞以减少促炎性细胞因子的排泄并减少与CD相关的炎症反应。vedolizumab在克罗恩病CD患者中显示出有效性、耐受性和可接受的长期安全性。2026年2月19日武田宣布了关键的三期KEPLER试验的积极数据3期数据表明ENTYVIO®vedolizumab可以为2岁及以上中度至重度活动性溃疡性结肠炎UC患者提供临床缓解的可能性。数据来源 Rubin DT, et al. Inflamm Bowel Dis. 2025我们收集整理一批ITGA4相关抗体序列信息。文档可关注、回复“ITGA4”下载。