摘要生物医学大模型作为人工智能与生命科学交叉的前沿领域正经历从通用语言模型向领域专用、多模态融合、智能体化协同的快速演进。本文系统综述了生物医学大模型的研究进展从技术架构演进、核心应用场景、适应策略优化、关键挑战与未来方向四个维度展开分析。基于对484篇文献的系统分析研究表明①技术架构层面生物医学大模型已形成编码器-only、编码器-解码器、解码器-only及混合专家稀疏解码器四类架构分别适配命名实体识别、文本生成、对话系统等不同任务②多模态融合方面spEMO等框架通过整合病理基础模型与大语言模型在空间域识别、全切片疾病预测等任务中超越单模态基线③适应策略层面参数高效微调与检索增强生成被证实是提升领域性能的关键技术但零样本学习在部分任务中已展现潜力④应用场景覆盖诊断辅助、药物发现、临床决策支持、多组学分析等Med-PaLM在医学问答中达成92.9%的专家一致性⑤核心挑战包括模型幻觉、可解释性不足、数据隐私与伦理风险等联邦学习与可解释AI被视为关键解决路径。未来生物医学大模型将从“工具”向“AI科学家”演进与知识图谱、多模态数据、智能体技术的深度融合将成为主流方向。关键词大语言模型生物医学多模态融合检索增强生成智能体联邦学习1 引言近年来以GPT系列、LLaMA、PaLM为代表的大语言模型取得了突破性进展展现出前所未有的自然语言理解与生成能力。这些模型基于Transformer架构通过在海量文本数据上的自监督预训练能够捕捉复杂的语言模式与语义关系并在翻译、摘要、问答等任务中达到接近人类的表现。生物医学领域因其知识密集性、术语专业性和高可靠性要求成为大模型应用最具潜力的方向之一。自2019年以来生物医学大模型研究呈指数级增长图1从早期的BioBERT、PubMedBERT等编码器模型发展到Med-PaLM、HuatuoGPT、ChatDoctor等对话模型再到当前融合影像、基因组学、临床文本的多模态大模型。Med-PaLM在医学问答中已达92.9%的专家一致性scBERT可高效分析单细胞基因组数据。然而现有综述多聚焦于特定应用或模型架构缺乏对生物医学大模型全貌的系统梳理。本文旨在基于最新文献证据从技术架构、应用场景、适应策略、挑战展望四个维度全面综述生物医学大模型的研究进展为研究人员和临床工作者提供全景式参考。2 技术架构演进2.1 大语言模型的核心架构生物医学大模型的技术基础源于Transformer架构根据编码-解码机制的不同可分为四类主要架构架构类型代表模型核心特点典型应用编码器-onlyBERT、BioBERT、PubMedBERT双向注意力优化理解任务命名实体识别、关系抽取、语义相似度编码器-解码器T5、BART、mT5序列到序列适于转换任务报告摘要、问题转SQL、医学术语转译解码器-onlyGPT-4、PaLM2、Gemini、LLaMA单向自回归擅长开放生成临床对话、医嘱生成、分析脚本编写混合专家稀疏解码器GLaM、Switch-Transformer条件计算激活部分参数医院级分诊系统、多模态融合编码器-only模型通过双向注意力机制全面理解输入文本在需要深度语义理解的任务如实体识别中表现优异。BioBERT在生物医学文本上继续预训练显著提升了化学物和疾病命名识别的准确性。解码器-only模型凭借其强大的生成能力成为临床对话系统的技术基石。GPT-4在医学执照考试类问题中已达专家水平PaLM2在少样本学习场景中展现出卓越的推理能力。混合专家稀疏解码器通过条件计算——每次推理仅激活部分参数——实现了万亿级参数规模而不成比例增加计算成本。这类架构特别适合需要整合影像、文本、基因组学多模态数据的医院级智能系统。2.2 多模态大模型的融合策略生物医学诊断本质上依赖于多模态信息的整合——影像、病理、基因组学、临床文本构成互补的数据视图。多模态大模型的核心挑战是如何实现异质数据源的有效融合。视觉语言预训练是当前主流的技术路径。BiomedCLIP基于1500万医学图像-文本对进行对比学习在零样本分类和检索任务中表现优异。Med-Flamingo采用解耦训练策略实现视觉与语言模块的灵活组合专攻医学少样本学习场景。RadCLIP针对放射学图像优化在胸部X线报告生成和异常检测中表现突出。空间组学与病理融合代表前沿方向。spEMO框架创新性地整合病理基础模型与大语言模型嵌入在空间域识别、全切片疾病预测、多细胞相互作用推断等任务中超越单模态基线。该框架还引入“多模态对齐”基准任务用于评估病理基础模型检索互补信息的能力。研究表明图像嵌入包含更强的空间自相关信息而基因表达更反映组织分子特征两者在低维空间中的互补整合显著增强空间生物学解析能力。影像-基因组学整合在多模态AI研究中最为活跃。VGG19-CNN与PAGE-Net等模型在整合基因组与影像数据后预测癌症特异性结局的准确率显著提升。这些模型通过多模态神经网络实现异质数据的深度融合在癌症亚型分类、生存预测和精准医疗中展现出独特优势。2.3 图与基础模型的融合创新生物医学系统本质上具有关系结构——药物-蛋白相互作用、细胞-细胞通信均可编码为图。然而将图结构信息融入基础模型传统上需要大量计算资源或重新训练。布朗大学Ritambhara Singh团队提出的K-paths方法通过从稠密生物医学知识图谱中提取结构化和生物学意义的路径显著提升大语言模型在药物预测任务中的泛化能力和准确率同时实现可解释推理。DRIFT方法则针对空间转录组数据利用扩散机制处理从空间图导出的细胞结构将空间信息注入预训练的单细胞基础模型。该方法在空间转录组学任务注释、对齐、聚类中超越专用SOTA方法和计算昂贵的空间转录组基础模型。这两种方法共同指向“图感知基础模型”的统一范式——结构化知识与AI模型协同工作以更好捕捉生物医学数据的内在复杂性。3 核心应用场景3.1 诊断辅助与临床决策支持大模型在临床诊断中的应用最为广泛。Med-PaLM在医学问答中达成92.9%的专家一致性能够生成详细、可解释的临床推理过程。在急诊神经科Neuro AI集成大语言模型与机器学习预测入院准确率AUC达0.88与资深神经科医师专家共识高度相关r0.79。患者监测方面LLMs可分类化疗所致毒性患者报告症状精度与肿瘤专家相当实现早期干预并减轻医疗人员负担。在老年认知障碍照护中LLMs提供临床决策支持和预测分析改善患者预后。3.2 药物发现与分子设计药物研发是生物医学大模型最具价值的应用领域之一。通过整合化学结构、蛋白互作、文献知识等多源数据大模型可加速靶点发现、化合物筛选和毒性预测。DrugAgent系统采用多智能体架构通过DeepPurpose等工具自动进行药物-靶点预测并迭代优化输出。ProtChat自动化规划蛋白质属性与相互作用分析任务。这些智能体系统通过调用外部工具和执行复杂工作流突破了大模型仅能文本交互的局限。3.3 临床文本处理与知识管理生物医学文献和临床记录的指数级增长对文本处理能力提出迫切需求。BioGPT实现高效生物医学文献处理。在临床摘要生成任务中LLMs可将放射学报告简化为患者友好版本同时保持临床相关性。从电子健康记录中识别疾病方面LLMs优于传统方法——在识别痛风和焦磷酸钙沉积病时表现出高精度和高预测值。EHRAgent系统通过存储代码片段优化临床数据处理。3.4 多组学数据分析单细胞测序、空间转录组等技术的普及催生了专门针对组学数据的大模型。scBERT基于改进的Performer架构为每个基因生成嵌入增强单细胞基因组数据分析能力。CellAgent利用大语言模型解读指令自动分解和执行单细胞RNA-seq分析任务。AutoBA框架整合多组学数据实现全面的自动化分析。这些系统将生物信息学工作流的复杂度从研究人员转移到AI显著提升分析效率和可重复性。3.5 医学教育与患者沟通大模型在医学教育和医患沟通中展现独特价值。ChatDoctor、HuatuoGPT等模型可实现可靠的医疗对话在患者咨询中提供初步建议。MedGPT专注于基于知识的问答和临床支持。医学教育方面LLMs可生成虚拟病例、模拟标准化病人互动、提供即时反馈弥补传统教学资源不足。研究显示LLMs可生成质量可接受的外科手术知情同意书在通俗易懂维度甚至优于医生撰写版本。4 适应策略与性能评估4.1 零样本学习能力通用大模型在生物医学任务中的零样本表现是近年研究热点。基于137项研究的分析显示GPT-4和GPT-3.5是研究最频繁的模型分别见于36项和35项研究。零样本学习在部分任务中已展现潜力——Med-PaLM在医学问答中无需微调即可达到专家水平。然而在高度专业化的任务如罕见病诊断、特定影像解读中零样本表现仍不理想需要领域适应。4.2 参数高效微调针对通用模型在生物医学领域表现不足的问题参数高效微调成为关键适应策略。低秩适应通过仅调整少量参数即可实现与全参数微调相当的性能在资源受限场景中尤为重要。研究表明在命名实体识别任务中PEFT显著提升了LLaMA 3.1-8B的零样本和少样本学习性能。但需注意微调策略的效果高度依赖具体任务和数据集——有研究发现LoRA微调Gemma3在所有实验中表现最差未能从微调中有效泛化。4.3 检索增强生成检索增强生成通过在推理阶段实时检索外部知识库显著提升大模型的事实准确性和可追溯性。RAG架构包含三个核心组件检索器根据查询从知识库如DrugBank、PDB中召回相关文档或事实增强器将检索结果与原始查询拼接形成增强提示生成器大模型基于增强提示生成最终答案在生物医学领域RAG的应用尤为重要——医学知识持续更新而大模型的训练数据存在时效性局限。BioMaster系统采用多智能体协作规划智能体通过RAG设计工作流任务智能体调用工具知识库调试验证智能体确保正确性在复杂生物信息学分析中实现低错误率和高任务完成度。4.4 智能体化演进大语言模型智能体代表从“工具”向“协作者”的范式跃迁。智能体架构包含四个核心组件规划将复杂任务分解为可管理的子任务形成执行策略。CellAgent自动分解单细胞RNA-seq分析任务ProtChat自动化规划蛋白质分析感知收集和处理多模态数据——文本、图像、音频、分子、表格等行动通过工具调用与环境交互执行规划任务。DrugAgent应用DeepPurpose自动进行药物-靶点预测记忆短期存储维护当前任务上下文长期存储积累跨任务经验。RareAgents维护个性化经验库支持复杂生物医学决策在数据密集型生物信息学中智能体应用范式聚焦高效处理多模态生物数据在临床生物医学中智能体服务诊断、治疗和药物开发通过感知融合临床数据、规划生成动态决策链、行动连接临床设备、记忆支持个性化与可解释性。4.5 性能评估证据模型/系统任务性能指标来源Med-PaLM医学问答92.9%专家一致性Neuro AI急诊入院预测AUC 0.88spEMO空间域识别优于单模态基线scBERT单细胞分析增强基因嵌入BioGPT文献处理效率显著提升LLaMA 3.1 PEFT命名实体识别显著优于零样本值得注意的是现有评估多基于回顾性设计前瞻性、多中心外部验证相对不足。建立与临床结局相关联的标准化评估体系是当前研究的迫切需求。5 挑战与展望5.1 当前核心挑战模型幻觉与事实不一致大模型可能生成与事实不符的内容在医疗场景中风险尤为突出。轻微提示词扰动即可能导致错误生物医学信息传播。RAG技术虽部分缓解此问题但无法完全消除。可解释性不足大模型的“黑箱”特性是临床采纳的核心障碍。医生需要理解AI结论的推导过程才能在高压环境中做出可信决策。Ashenberg和Xavier指出基于观察数据训练的模型预测本质上是相关性而非因果性缺乏对疾病病程和治疗响应的因果通路理解。数据隐私与伦理风险生物医学数据的高度敏感性对模型部署提出特殊要求。联邦学习被视为保护隐私的关键技术但尚不成熟。算法偏见可能加剧医疗不平等——住院医师调查显示男性医师比女性医师更倾向于使用AI探索医学主题50.0% vs. 26.6%。数据集质量与标注稀缺高质量标注数据稀缺制约领域适应效果。现有数据集多来自特定机构泛化能力有限。计算资源需求大模型训练和推理成本高昂限制资源有限环境中的应用。5.2 未来发展方向多模态深度融合从“后期拼接”走向“原生对齐”在模型底层实现跨模态交互。spEMO、HealthGPT等已展示统一架构的可能性。整合影像、文本、基因组学、可穿戴设备数据的“数字孪生”模型将推动精准医疗。因果推理与机制理解从相关性预测走向因果推理构建“AI科学家”式系统。结合深度学习与生物机制表征的混合模型将提供疾病干预所需的机制性理解。图-基础模型融合K-paths和DRIFT等轻量化方法为整合图结构信息提供了新范式。未来“图感知基础模型”将更好地捕捉生物医学数据的复杂关系。联邦学习与隐私计算在不集中传输数据的前提下实现多中心联合训练破解数据孤岛与隐私保护矛盾。已有研究探索联邦大模型在药物不良反应预测中的应用。智能体化演进从单一模型向多智能体协同演进BioMANIA通过API集成自动化生物信息学工作流MEDAGENTS通过多智能体协作增强领域推理。未来智能体将向“AI科学家”演进真正成为研究人员和临床医生的合作伙伴。标准化评估与监管框架建立与临床结局相关联的评估体系支持模型性能横向比较和临床转化决策。FDA已起草AI医疗设备监管指南要求全生命周期产品管理。6 结论生物医学大模型正经历从通用语言模型到领域专用、多模态融合、智能体化协同的快速演进。技术架构层面编码器-only、编码器-解码器、解码器-only及混合专家稀疏解码器四类模型分别适配不同任务多模态融合技术实现了影像、文本、基因组学的深度整合。应用层面诊断辅助、药物发现、临床文本处理、多组学分析和医学教育等领域已涌现出大量突破性成果Med-PaLM、spEMO、scBERT等模型在各自任务中达到领先水平。适应策略层面参数高效微调与检索增强生成是提升领域性能的关键技术智能体化演进正推动大模型从“工具”向“协作者”转变。然而模型幻觉、可解释性不足、数据隐私、计算成本等挑战仍是临床转化的核心障碍。未来多模态深度融合、因果推理机制、图-基础模型融合、联邦学习、智能体化协同及标准化评估框架的持续突破将推动生物医学大模型从“技术验证”走向“临床落地”真正实现“AI科学家”与人类专家协同创新的新范式。